«Трещина в броне» — ученые обнаружили потенциальный лекарственный кандидат для лечения неизлечимой опухоли головного мозга

Исследователи обнаружили препарат ONC201, который почти в два раза увеличивает выживаемость пациентов с агрессивными детскими опухолями головного мозга, известными как диффузные глиомы средней линии (ДМГ) или диффузные внутримозговые понтинные глиомы (ДИПГ).

Клинические исследования показали увеличение выживаемости пациентов с диффузной глиомой средней линии, получавших лечение ONC201, а также объяснили механизм, лежащий в основе успешного действия препарата.

Впервые ученые выявили потенциального кандидата в лекарственные препараты, способного улучшить результаты лечения пациентов, страдающих особым типом опухоли головного мозга у детей, для которого в настоящее время не существует эффективных методов лечения. Препарат, получивший название ONC201, почти в два раза увеличивает выживаемость пациентов с диффузной глиомой средней линии (ДМГ) или диффузной внутрипонтинной глиомой (ДИПГ) по сравнению с предыдущими результатами.

О полученных результатах сообщает международная группа исследователей, возглавляемая Онкологическим центром Рогеля при Мичиганском университете и Центром педиатрических опухолей головного мозга имени Чада Карра.

В статье не только сообщается о результатах двух клинических испытаний на ранних стадиях, но и раскрываются механизмы, лежащие в основе успешного воздействия препарата на эти опухоли. Работа опубликована в журнале Cancer Discovery, издаваемом Американской ассоциацией онкологических исследований.

Диффузные глиомы средней линии, включая DIPG с мутацией H3K27M, отличаются особой агрессивностью, а общая выживаемость составляет 11-15 месяцев. Эти опухоли чаще всего встречаются у детей и молодых взрослых. Единственным доступным методом лечения является облучение, но даже оно затруднено, поскольку опухоли располагаются в областях мозга с важнейшими функциями.

«Это невероятно сложная для лечения опухоль», — сказал старший автор исследования Карл Кошман, доктор медицины, доцент кафедры детской нейроонкологии и клинический научный руководитель детского центра опухолей головного мозга имени Чада Карра при Медицинском центре Мичигана. «До этого исследования было проведено более 250 клинических испытаний, которые не смогли улучшить результаты. Это серьезная трещина в броне».

Серия снимков головного мозга показывает, как уменьшается опухоль в ответ на прием ONC201. Credit: Michigan Medicine

В ходе двух клинических исследований ONC201 у 71 пациента с диффузными глиомами средней линии, мутировавшими в H3K27M, медиана общей выживаемости составила около 22 месяцев для опухолей, не рецидивировавших на момент включения в исследование. Почти треть пациентов прожила более двух лет.

Препарат ONC201 прошел необычный путь к клиническим испытаниям. Изначально препарат был разработан для воздействия на дофаминовые рецепторы, которые повышены в различных опухолях, но исследователи убедились, что он преодолевает гематоэнцефалический барьер, что является одной из самых сложных задач при разработке лекарств для лечения опухолей мозга. Первые испытания на глиобластоме не увенчались успехом, однако у небольшого числа пациентов с ДМГ, несущих мутацию H3K27M, результаты оказались более многообещающими. Не понимая, почему препарат лучше работает у этих пациентов, была начата фаза 1 испытаний на детях и молодых взрослых с ДМГ с мутацией H3K27M.

Тем временем Кошман и его соавтор Шрирам Веннети, доктор медицины, доктор философии, пытались выяснить, что происходит в этих опухолевых клетках.

В ходе исследования они собирали спинномозговую жидкость у пациентов. Они использовали эту жидкость для анализа метаболических изменений и обнаружили, что ONC201 проникает в опухолевые клетки и воздействует на митохондрии. У пациентов, ответивших на препарат, наблюдалось увеличение количества метаболита L-2HG, вырабатываемого опухолевыми клетками.

Кошман назвал этот результат «очень неожиданным». Группа исследователей обнаружила, что повышенное содержание L-2HG изменяет эпигенетические сигналы, определяющие развитие опухоли, заставляя опухолевые клетки больше дифференцироваться и меньше делиться. Чем дольше пациенты принимали ONC201, тем больше опухолей демонстрировали эти эпигенетические изменения.

«Это может объяснить, почему данная популяция пациентов так хорошо реагировала на препарат, поскольку у них были специфические эпигенетические нарушения, которые можно было выключить с помощью ONC201. Опухоли имеют эпигенетические изменения, вызванные мутацией H3K27M, а ONC201 метаболически отменяет эти изменения», — сказал Веннети, доцент кафедры патологии и педиатрии и директор по научным исследованиям Центра педиатрических опухолей головного мозга имени Чада Карра (Chad Carr Pediatric Brain Tumor Center) в Michigan Medicine.

В настоящее время проводятся дополнительные клинические испытания, в том числе тестирование ONC201 в комбинации с другими методами лечения. Исследователи Центра детской опухоли головного мозга имени Чада Карра при Университете Мичигана также продолжают искать пути преодоления резистентности к ONC201 с помощью комбинаций препаратов.

Кошман отмечает, что даже почти двукратное увеличение выживаемости недостаточно для семей пациентов с таким диагнозом, поскольку опухоль остается очень смертоносной. Но он надеется, что этот первый шаг приведет к более значительным скачкам в будущем.

«На данный момент у нас есть популяция пациентов, у которых раньше не было препарата, и теперь мы видим, что многие опухоли реагируют на него. У нас есть платформа, на которую можно опираться, и мы можем объяснить, почему она работает», — сказал он.

«Мы очень рады этому исследованию и считаем, что в ближайшем будущем ONC201 станет стандартом лечения этих пациентов», — сказал Веннети.

Ссылка: «Клиническая эффективность ONC201 в H3K27M-мутантных диффузных глиомах средней линии обусловлена нарушением интегрированных метаболических и эпигенетических путей» (Sriram Venneti, Abed Rahman Kawakibi, Sunjong Ji, Sebastian M. Waszak, Stefan R. Sweha, Mateus Mota, Matthew Pun, Akash Deogharkar, Chan Chung, Rohinton S. Tarapore, Samuel Ramage, Andrew Chi, Patrick Y. Wen, Isabel Arrillaga-Romany, Tracy T. Batchelor, Nicholas A. Butowski, Ashley Sumrall, Nicole Shonka, Rebecca A. Harrison, John de Groot, Minesh Mehta, Matthew D. Hall, Doured Daghistani, Timothy F. Cloughesy, Benjamin M. Ellingson, Kevin Beccaria, Pascale Varlet, Michelle M. Kim, Yoshie Umemura, Hugh Garton, Andrea Franson, Jonathan Schwartz, Rajan Jain, Maureen Kachman, Heidi Baum, Charles F. Burant, Sophie L. Mottl, Rodrigo T. Cartaxo, Vishal John, Dana Messinger, Tingting Qin, Erik Peterson, Peter Sajjakulnukit, Karthik Ravi, Alyssa Waugh, Dustin Walling, Yujie Ding, Ziyun Xia, Anna Schwendeman, Debra Hawes, Fusheng Yang, Alexander R. Judkins, Daniel Wahl, Costas A. Lyssiotis, Daniel de la Nava, Marta M. Alonso, Augustine Eze, Jasper Spitzer, Susanne V. Schmidt, Ryan J. Duchatel, Matthew D. Dun, Jason E. Cain, Li Jiang, Sylwia A. Stopka, Gerard Baquer, Michael S. Regan, Mariella G. Filbin, Nathalie Y.R. Agar, Lili Zhao, Chandan Kumar-Sinha, Rajen Mody, Arul Chinnaiyan, Ryo Kurokawa, Drew Pratt, Viveka N. Yadav, Jacques Grill, Cassie Kline, Sabine Mueller, Adam Resnick, Javad Nazarian, Joshua E. Allen, Yazmin Odia, Sh.

Финансирование данной работы осуществляется Национальным институтом здравоохранения, Министерством обороны США, Центром педиатрических опухолей головного мозга имени Чада Карра при Мичиганском университете, фондом The Evans Family, фондом ChadTough Defeat DIPG, фондом Catching Up with Jack, фондом Pediatric Brain Tumor Foundation, фондом Prayers From Maria Foundation, Мемориальный фонд Майкла Миллера, Morgan Behen Golf Classic, Фонд Юваана Тивари, Фонд Сонтага, Фонд Алекса Лемонада, Фонд Хендай Хоуп, Исследовательский совет Норвегии, Региональное управление здравоохранения Юго-Восточной Норвегии, Университет Осло , Oncoceutics, Inc. , Chimerix, Inc., Making Headway Foundation, Gustave Roussy Foundation Pediatric Campaign, Imagine for Margo Charity, National Research Foundation of Korea, DGIST Start-up Fund, University of Michigan Taubman Institute.

Работа выполнена при поддержке совместных ресурсов Онкологического центра Рогеля: Экспериментальное облучение и доклиническая молекулярная визуализация