Более длительный и мощный метод лечения — новое антитело обращает вспять действие сильнодействующего опиоида

Ученые из Scripps Research разработали антитело, которое в доклинических испытаниях эффективно устраняет опасное для жизни действие сильнодействующего опиоида карфентанила. Эта терапия с помощью антител может стать более длительным и мощным средством борьбы с передозировкой синтетических опиоидов по сравнению с существующими методами.

Терапия антителами, разработанная в Scripps Research, по-видимому, имеет преимущества перед существующими методами лечения передозировки опиоидов.

Ученые из Scripps Research продемонстрировали, что антитело в формате одноцепочечного фрагмента (scFv) способно связываться с сильнодействующим опиоидом карфентанилом и устранять симптомы передозировки в доклинических испытаниях.

Карфентанил является производным синтетического опиоида фентанила и примерно в 100 раз сильнее. Его часто сочетают с такими запрещенными веществами, как героин и кокаин, для усиления эйфорических ощущений, что приводит к многочисленным смертельным передозировкам.

В исследовании, опубликованном в журнале ACS Chemical Neuroscience 3 августа 2023 г., ученые разработали человеческое антитело, которое очень прочно связывается с карфентанилом, фентанилом и другими вариантами фентанила. На грызунах было показано, что введение раствора этого антитела сразу после передозировки вызывает обратное развитие потенциально смертельно опасного угнетения дыхания, вызванного карфентанилом, наиболее опасным из вариантов. Полученные результаты позволяют предположить, что антитело может стать более мощным и долговременным средством лечения передозировки синтетических опиоидов по сравнению с существующими вариантами.

«Мы ожидаем, что это антитело станет новым ценным оружием в борьбе с опиоидным кризисом», — говорит старший автор исследования Ким Д. Джанда, доктор философии, профессор химии Элай Р. Каллауэй-мл. Профессор химии в Scripps Research.

Первым автором исследования была Лиза Юбэнкс, доктор философии, старший научный сотрудник лаборатории Джанды.

Опиоидные наркотики, как синтетические, так и получаемые из опийного мака, связывают и активируют нейронные рецепторы, называемые мю-опиоидными рецепторами. Эти рецепторы присутствуют на различных типах нейронов в нервной системе человека, поэтому опиоидные препараты оказывают многообразное действие, например обезболивание и эйфорию, а также угнетение дыхания — замедление и ослабление дыхания. Угнетение дыхания является непосредственной причиной смерти в десятках тысяч случаев передозировки опиоидами, которые ежегодно происходят в США.

Кристаллическая структура оптимизированного антитела C10-S66K. Карман связывания C10-S66K с фентанилом и карфентанилом представлен в виде серой поверхности, а фентанил и карфентанил показаны зелеными и желтыми палочками, соответственно. Credit: Scripps Research

Карфентанил, после фентанила, является следующим по распространенности синтетическим опиоидом, встречающимся в запрещенных наркотиках в США. Когда-то он был легально доступен в качестве транквилизатора для крупных животных, но в 2018 году FDA изъяло его из продажи из-за возможности неправильного использования и потенциальной смертоносности в дозах, измеряемых микрограммами. Карфентанил настолько силен, что правительство США рассматривает его как возможное боевое отравляющее вещество; ранние работы лаборатории Джанды по созданию нового антитела частично финансировались программой Национального института здоровья, направленной на поиск противоядий от такого оружия.

В настоящее время передозировки фентанила и карфентанила лечатся препаратами налоксона и налтрексона, блокирующими мю-опиоидные рецепторы, однако эти средства иногда неэффективны против синтетических опиоидов даже в больших дозах. Кроме того, действие этих препаратов обычно продолжается менее часа после приема, что может привести к возобновлению дыхательной недостаточности, вызванной фентанилом или карфентанилом (которые сохраняются в организме гораздо дольше).

Джанда и его коллеги поставили перед собой задачу разработать антифентаниловое антитело, которое обладало бы тремя основными свойствами: во-первых, оно должно с очень высоким сродством связываться с фентанилом и его производными, выводить их из кровотока и тем самым выводить из мозга; во-вторых, оно должно сохраняться в организме, обеспечивая достаточно длительную защиту; в-третьих, оно должно быстро попадать в кровоток и вводиться путем простой внутримышечной инъекции, не требующей специальной подготовки.

Для получения антител Джанда и его сотрудники вакцинировали грызунов разработанной ими молекулой, вызывающей образование антител против карфентанила, фентанила и их разновидностей. Грызуны были сконструированы таким образом, чтобы вырабатывать человеческие антитела (а не антитела грызунов, которые могут вызвать нежелательный иммунный ответ при введении их человеку). Среди полученных антител исследователям удалось выделить несколько, которые связываются с карфентанилом со сверхвысоким сродством, а также очень сильно связываются с фентанилом и некоторыми другими производными фентанила. Затем они отобрали наиболее мощное из этих антител, модифицировали его, сделав более легким (чтобы оно быстро попадало в кровь), и дополнительно изменили его так, чтобы оно сохранялось в крови в течение нескольких дней.

Испытания на грызунах показали, что оптимизированное scFv, получившее название C10-S66K, при введении через 15 минут после сильного воздействия карфентанила на мозг действительно обладает мощным эффектом по снижению его действия на мозг — купирует вызванную карфентанилом депрессию дыхания. Эффект через 40 минут был сильнее, чем у налоксона, и продолжал нарастать через два часа, тогда как у налоксона он достигал максимума через 30 минут и быстро снижался.

В рамках исследования в лаборатории Яна Уилсона, доктора философии, профессора структурной биологии Хансена из Scripps Research, с помощью рентгеновской кристаллографии были определены структуры C10-S66K, связанные с карфентанилом и фентанилом, с близким к атомному разрешением. Полученные структурные данные свидетельствуют о том, что антитело действительно должно хорошо связываться с несколькими производными фентанила, но при этом не должно препятствовать активности других полезных опиоидных молекул, таких как налоксон и налтрексон.

Ссылка: «Инженерный фрагмент человеческого антитела с панаспецифичностью к фентанилу, который устраняет вызванную карфентанилом депрессию дыхания» (Lisa M. Eubanks, Tossapol Pholcharee, David Oyen, Yoshihiro Natori, Bin Zhou, Ian A. Wilson and Kim D. Janda, 3 августа 2023 г., ACS Chemical Neuroscience . DOI: 10.1021/acschemneuro.3c00455

Джанда и Scripps Research лицензировали права на дальнейшую разработку и продажу C10-S66K фармацевтической компании Cessation Therapeutics, спонсору клинического испытания, запланированного на этот месяц. Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) одобрило полноразмерную IgG-версию этого антитела под названием CSX-1004 для проведения клинических испытаний, которые должны начаться в этом месяце, в целях профилактики передозировки фентанила.

Исследование финансировалось Национальным институтом по борьбе со злоупотреблением наркотиками.