Прорыв в лечении ALS — препарат для лечения болезни Паркинсона безопасно замедляет прогрессирование заболевания более чем на 6 месяцев

Боковой амиотрофический склероз (БАС), известный также как болезнь Лу Герига, — это смертельно опасное неврологическое заболевание, которое постепенно приводит к потере контроля над мышцами. В настоящее время не существует лекарства, и основное лечение направлено на облегчение симптомов и оказание поддерживающей помощи. Результаты ранних клинических испытаний, опубликованные недавно в журнале Cell Stem Cell , показали, что препарат ропинирол, обычно применяемый для лечения болезни Паркинсона, безопасен для пациентов с ALS и задерживает прогрессирование заболевания в среднем на 27,9 недели.

При этом у некоторых пациентов реакция на лечение ропиниролом была более выраженной, чем у других. Интересно, что ученые смогли спрогнозировать эту клиническую реакцию в лабораторных условиях, используя двигательные нейроны, полученные из стволовых клеток пациентов.

«ALS совершенно неизлечим, и это очень трудное для лечения заболевание», — говорит старший автор работы, физиолог Хидеюки Окано из Медицинской школы Университета Кейо в Токио. «Ранее мы идентифицировали ропинирол как потенциальный препарат против АЛС in vitro с помощью iPSC drug discovery, а в этом исследовании мы показали, что он безопасен для применения у пациентов с АЛС и потенциально обладает определенным терапевтическим эффектом, но для подтверждения его эффективности необходимы дополнительные исследования, и сейчас мы планируем проведение испытания 3-й фазы в ближайшем будущем».

Для проверки безопасности и эффективности ропинирола у пациентов со спорадической (т.е. несемейной) ALS группа набрала 20 пациентов, находящихся на лечении в больнице университета Кейо (Япония). Никто из пациентов не имел генов, предрасполагающих к заболеванию, и в среднем они жили с ALS в течение 20 месяцев.

В течение первых 24 недель исследования проводилось двойное слепое наблюдение, т.е. пациенты и врачи не знали, кто из них получает ропинирол, а кто — плацебо. Затем в течение последующих 24 недель все пациенты, пожелавшие продолжить исследование, заведомо получали ропинирол. Многие пациенты выбыли из исследования — частично из-за пандемии COVID-19, поэтому только 7/13 пациентов, получавших ропинирол, и 1/7 пациентов, получавших плацебо с последующим приемом ропинирола, находились под наблюдением в течение всего года. Однако ни один пациент не выбыл из исследования по причинам безопасности.

Исследователи проверили безопасность и эффективность ропинирола у пациентов с ALS в ходе клинических испытаний ранней фазы, которые проводились в сочетании с исследованиями стволовых клеток для изучения механизма действия ропинирола. Credit: Morimoto et al/ Cell Stem Cell

Для определения эффективности препарата в плане замедления прогрессирования ALS группа исследователей проводила мониторинг различных показателей на протяжении всего исследования и в течение 4 недель после окончания лечения. Они включали в себя изменения физической активности пациентов и их способности самостоятельно принимать пищу и пить, данные об активности, полученные с помощью носимых устройств, а также измеренные врачом изменения подвижности, мышечной силы и функции легких.

«Мы обнаружили, что ропинирол безопасен и хорошо переносится пациентами с ALS и демонстрирует терапевтические перспективы, помогая им поддерживать повседневную активность и мышечную силу, — говорит первый автор исследования Сатору Моримото, невролог из Медицинской школы Университета Кейо в Токио.

Пациенты, получавшие ропинирол на обеих фазах исследования, были более физически активны, чем пациенты в группе плацебо. Кроме того, у них медленнее снижалась подвижность, мышечная сила и функция легких, и они чаще выживали.

Преимущества ропинирола по сравнению с плацебо становились все более выраженными по мере продолжения исследования. Однако у пациентов группы плацебо, начавших принимать ропинирол в середине исследования, таких улучшений не наблюдалось, что позволяет предположить, что лечение ропиниролом может быть полезным только при более раннем начале и длительном приеме.

Далее исследователи изучили механизмы, лежащие в основе действия ропинирола, и провели поиск молекулярных маркеров заболевания. Для этого из крови пациентов были получены индуцированные плюрипотентные стволовые клетки, которые в лабораторных условиях были выращены в двигательные нейроны. При сравнении со здоровыми двигательными нейронами было обнаружено, что двигательные нейроны больных ALS имеют явные различия в структуре, экспрессии генов и концентрации метаболитов, но лечение ропиниролом уменьшает эти различия.

В частности, моторные нейроны, выращенные из больных ALS, имели более короткие нейриты по сравнению со здоровыми моторными нейронами, но при обработке клеток ропиниролом эти аксоны вырастали до более нормальной длины. Группа исследователей также выявила 29 генов, связанных с синтезом холестерина, которые, как правило, были повышены в двигательных нейронах пациентов с ALS, но лечение ропиниролом подавляло экспрессию этих генов с течением времени. Они также определили, что перекись липидов является хорошим суррогатным маркером для оценки эффекта ропинирола как in vitro, так и в клинических условиях.

«Мы обнаружили поразительную корреляцию между клинической реакцией пациента и реакцией его двигательных нейронов in vitro», — говорит Моримото. «У пациентов, чьи двигательные нейроны активно реагировали на ропинирол in vitro, клиническое течение заболевания при лечении ропиниролом было гораздо медленнее, в то время как у пациентов с субоптимальным ответом на ропинирол заболевание прогрессировало гораздо быстрее, несмотря на прием ропинирола».

По мнению исследователей, это позволяет предположить, что данный метод выращивания и тестирования двигательных нейронов из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток пациента может быть использован в клинической практике для прогнозирования эффективности препарата для конкретного пациента. Неясно, почему одни пациенты реагируют на ропинирол лучше, чем другие, но исследователи считают, что, вероятно, это связано с генетическими различиями, которые они надеются выявить в ходе будущих исследований.

Ссылка: «Клиническое исследование фазы 1/2a при ALS с использованием ропинирола, лекарственного кандидата, идентифицированного с помощью iPSC drug discovery» (Satoru Morimoto, Shinichi Takahashi, Daisuke Ito, Yugaku Daté, Kensuke Okada, Chris Kato, Shiho Nakamura, Fumiko Ozawa, Chai Muh Chyi, Ayumi Nishiyama, Naoki Suzuki, Koki Fujimori, Tosho Kondo, Masaki Takao, Miwa Hirai, Yasuaki Kabe, Makoto Suematsu, Masahiro Jinzaki, Masashi Aoki, Yuto Fujiki and Hideyuki Okano, 1 June 2023, Cell Stem Cell . DOI: 10.1016/j.stem.2023.04.017

Исследование выполнено при финансовой поддержке Японского агентства медицинских исследований и развития (AMED), Японского общества содействия развитию науки (JSPS), Мемориального фонда Уехара, Мемориального фонда Юкихико Мията для исследования ALS, исследовательского гранта фонда Окасан-Като, Грант Йошио Коиде, Японская ассоциация ALS, Министерство здравоохранения труда и благосостояния Японии (MHLW), Национальный центр неврологии и психиатрии, Министерство образования, культуры, спорта, науки и технологий Японии (MEXT), компания K Pharma. Препарат для исследования был предоставлен компанией GlaxoSmithKline.