Исследование, проведенное Национальным институтом глаз, выявило редкие генетические варианты, которые могут раскрыть механизмы, лежащие в основе возрастной макулярной дегенерации (ВМД) — распространенной причины потери зрения у пожилых людей. Эти варианты приводят к образованию деформированных белков, которые нарушают стабильность мембранного атакующего комплекса (MAC), что может вызвать хроническую воспалительную реакцию в сетчатке. Результаты исследования, опубликованные в журнале iScience, позволяют рассматривать MAC как потенциальную терапевтическую мишень для лечения AMD.
Чрезвычайно редкие варианты генов указывают на потенциальную причину возрастной макулярной дегенерации.
В исследовании, проведенном Национальным институтом глаза (NEI), выявлены редкие генетические варианты, которые могут указывать на один из общих механизмов развития возрастной макулярной дегенерации (ВМД), являющейся распространенной причиной потери зрения у пожилых людей.
Эти варианты приводят к образованию деформированных белков, которые изменяют стабильность мембранного атакующего комплекса (MAC), что может вызывать хронический воспалительный ответ в сетчатке. Результаты исследования, опубликованные в журнале iScience, указывают на MAC как на потенциальную терапевтическую мишень для замедления или предотвращения развития AMD. NEI является частью Национального института здоровья.
Известно множество генетических вариантов, повышающих или понижающих риск заболевания AMD, однако вклад каждого из этих генетических изменений в развитие AMD невелик.
Чтобы обнаружить генетические варианты и белки, имеющие непосредственное отношение к заболеванию, Ананд Сварооп, доктор философии, заведующий лабораторией нейробиологии, нейродегенерации и репарации NEI и ведущий автор исследования, начал сотрудничество с Майклом Клейном, доктором медицины, ведущим клиницистом в области AMD в Орегонском университете здравоохранения (OHSU), Портленд. Клейн собрал клиническую информацию о сотнях пациентов, а также о семьях, в которых много людей с AMD. Сварооп, Клейн и их коллеги искали семьи с очень редкими вариантами, вызывающими AMD, где влияние варианта гена очень сильно и где вариант непосредственно влияет на структуру и функцию белка. Такой тип редких вариантов позволяет выявить первопричину заболевания.
Мембранный атакующий комплекс комплемента представляет собой пору, которая вставляется в клеточную мембрану. В состав комплекса входят до 18 субъединиц С9 (фиолетовый цвет), субъединицы С5, С6 и С7 (различные оттенки зеленого), а также субъединицы С8-альфа, С8-бета и С8-гамма (оттенки красного). Виды сбоку (слева) и сверху (в центре) показывают конфигурацию комплекса с расщепленной шайбой. Субъединицы С8 связывают кольцо С9 с остальной частью комплекса. Сверхредкие мутации (справа, показаны желтым цветом) в С8-альфа на аргинине 444 и в С8-бета на остатке аспаргиновой кислоты 382, по-видимому, либо стабилизируют, либо дестабилизируют мембраноатакующий комплекс. Изменения в стабильности мембранного атакующего комплекса могут приводить к хроническому воспалению сетчатки. Credit: National Eye Institute, NIH
«Хотя нам известно множество генетических вариантов, влияющих на риск развития AMD, лишь некоторые из них указывают непосредственно на изменения белков, которые могут вызывать AMD», — говорит Сварооп. «Изучая большие семьи со сверхредкими вариантами, которые тесно связаны с заболеванием в разных поколениях, мы обнаружили два белка, которые могут быть непосредственной движущей силой патологии AMD у пациентов, страдающих этим заболеванием. Эти белки могут стать мишенями для будущих лекарств». Хотя в настоящее время существуют некоторые методы лечения, замедляющие потерю зрения у людей с влажной формой AMD, для большинства пациентов лечения не существует, как не существует и лекарства от этого заболевания.
Сварооп, Клейн и их коллеги обнаружили, что в четырех семьях у людей с AMD имеются мутации в одном из двух белков, формирующих один из концов МАС: C8-альфа и C8-бета. Группа исследователей обнаружила, что все варианты из четырех семей, страдающих AMD, влияют на способность белков C8 прилипать друг к другу, что может изменить поведение MAC в сетчатке глаза.
MAC образует круглую пору, закрытую с одного конца белком С8. Пора MAC пропускает ионы через внешнюю мембрану клеток. Эта пора является завершающим этапом «каскада комплемента» — части иммунной системы, помогающей организму защищаться от патогенов. Хотя вначале ученые считали, что единственная функция MAC заключается в проникновении в мембраны бактериальных клеток и уничтожении патогена, более поздние данные показывают, что MAC играет сложную роль в регуляции воспалительных процессов в таких тканях, как сетчатка глаза.
Генетические данные, полученные в ходе исследований возрастных заболеваний глаз, проведенных NEI, позволили предположить роль белка С8, а также других белков, расположенных выше в каскаде комплемента, в развитии AMD. Поскольку MAC является конечным этапом каскада комплемента, варианты, влияющие на любой из белков комплемента, могут привести к изменению функции MAC. Исследователи полагают, что слишком большое или слишком малое количество стабильных MAC в сетчатке может привести к деструктивному воспалению, которое, в свою очередь, способствует прогрессированию AMD.
«Учитывая, что MAC является завершающим звеном пути комплемента иммунной системы, и поскольку существует столь тесная связь между этими редкими вариантами и заболеванием, мы считаем, что воздействие на него может стать более эффективной стратегией борьбы с AMD», — сказал Сварооп. «С помощью небольших молекул мы сможем контролировать, насколько сильно MAC стимулирует воспаление, и тем самым замедлить прогрессирование AMD».
Ссылка: «Сверхредкие варианты кодирования фактора комплемента 8 в семьях с возрастной макулярной дегенерацией» (Lina Zelinger, Tammy M. Martin, Jayshree Advani, Laura Campello, Milton A. English, Alan Kwong, Claire Weber, Jennifer Maykoski, Yuri V. Sergeev, Robert Fariss, Emily Y. Chew, Michael L. Klein and Anand Swaroop, 3 апреля 2023 г., iScience . DOI: 10.1016/j.isci.2023.106417
Исследование финансировалось Национальным институтом глаз, а также организацией Research to Prevent Blindness, Retina Research Foundation и Центром макулярной дегенерации Института глаз Кейси.
