Прогрессирование болезни Альцгеймера, по-видимому, в значительной степени зависит от звездчатых клеток мозга, называемых астроцитами, говорится в исследовании, проведенном Медицинской школой Питтсбургского университета (University of Pittsburgh School of Medicine). Если раньше основной причиной болезни Альцгеймера считались амилоидные агрегаты, то новое исследование предполагает, что именно сочетание амилоидного бремени и аномальной активации астроцитов, выявляемое по маркерам крови, предсказывает будущее начало симптоматической болезни Альцгеймера, опровергая мнение, что только амилоид вызывает развитие болезни.
Что определяет, разовьется ли у человека болезнь Альцгеймера, и почему у многих людей с характерными для этого заболевания токсическими накоплениями амилоида в мозге никогда не проявляются сопутствующие симптомы деменции? Эти вопросы давно озадачивают исследователей.
Ученые из Медицинской школы Питтсбургского университета, похоже, нашли ответ. Согласно новаторскому исследованию, опубликованному в журнале Nature Medicine, клетки мозга звездчатой формы, известные как астроциты, играют решающую роль в прогрессировании болезни Альцгеймера.
Проанализировав кровь более 1000 когнитивно неполноценных пожилых людей с амилоидной патологией и без нее, исследовательская группа под руководством Питта обнаружила, что только у тех, кто имел сочетание амилоидного бремени и биомаркеров аномальной активации астроцитов, или реактивности, в будущем прогрессирует симптоматическая болезнь Альцгеймера, что является важным открытием для разработки лекарств, направленных на остановку прогрессирования заболевания.
«Наше исследование доказывает, что тестирование на наличие амилоида в головном мозге наряду с биомаркерами реактивности астроцитов в крови является оптимальным скринингом для выявления пациентов, наиболее подверженных риску прогрессирования болезни Альцгеймера, — говорит старший автор исследования Тарик Паскоал, доктор медицинских наук, кандидат медицинских наук, доцент кафедры психиатрии и неврологии Питта. «Это ставит астроциты в центр внимания как ключевые регуляторы прогрессирования заболевания, опровергая мнение о том, что амилоида достаточно для возникновения болезни Альцгеймера».
Болезнь Альцгеймера — это нейродегенеративное заболевание, вызывающее прогрессирующую потерю памяти и слабоумие, лишающее пациентов многих продуктивных лет жизни. На тканевом уровне отличительной чертой болезни Альцгеймера является накопление амилоидных бляшек — белковых агрегатов, образующихся между нервными клетками мозга, и сгустков неупорядоченных белковых волокон, называемых тау-сплетениями, формирующимися внутри нейронов.
На протяжении многих десятилетий ученые, занимающиеся изучением мозга, считали, что накопление амилоидных бляшек и тау-связей является не только признаком болезни Альцгеймера, но и ее непосредственным виновником. Это предположение также привело к тому, что производители лекарств стали вкладывать значительные средства в молекулы, нацеленные на амилоид и тау, упуская из виду вклад других процессов в мозге, таких как нейроиммунная система.
Недавние открытия, сделанные группами, подобными группе Паскоала, позволяют предположить, что нарушение других процессов в мозге, таких как усиление воспаления, может быть не менее важным, чем само амилоидное бремя, в запуске патологического каскада гибели нейронов, вызывающего быстрое снижение когнитивных способностей.
В своих предыдущих исследованиях Паскоаль и его группа установили, что воспаление мозговой ткани провоцирует распространение патологически неправильных белков в мозге и является непосредственной причиной окончательного ухудшения когнитивных функций у пациентов с болезнью Альцгеймера. Теперь, спустя почти два года, исследователи обнаружили, что когнитивные нарушения можно предсказать с помощью анализа крови.
Астроциты — это специализированные клетки, в изобилии присутствующие в тканях головного мозга. Как и другие представители глии — иммунных клеток мозга, астроциты поддерживают клетки нейронов, снабжая их питательными веществами и кислородом и защищая от патогенных микроорганизмов. Но поскольку глиальные клетки не проводят электричество и поначалу не играли непосредственной роли в том, как нейроны общаются друг с другом, их роль в здоровье и болезни оставалась незамеченной. Последние исследования, проведенные в Питте, меняют эту ситуацию.
Ученые проверили образцы крови участников трех независимых исследований когнитивно неполноценных пожилых людей на биомаркеры реактивности астроцитов — глиальный фибриллярный кислый белок, или GFAP, — наряду с наличием патологического тау. Исследование показало, что только у тех, кто был положительным как по амилоиду, так и по реактивности астроцитов, наблюдались признаки прогрессирующего развития патологии тау, что свидетельствует о предрасположенности к появлению клинических симптомов болезни Альцгеймера.
Полученные результаты имеют прямое отношение к будущим клиническим испытаниям препаратов для лечения болезни Альцгеймера. Стремясь быстрее остановить прогрессирование заболевания, испытания переходят на все более ранние стадии досимптоматического течения болезни, что делает правильную раннюю диагностику риска болезни Альцгеймера критически важной для успеха. Поскольку значительный процент амилоид-положительных людей не прогрессирует до клинических форм болезни Альцгеймера, одной лишь амилоид-положительности недостаточно для определения пригодности человека к терапии.
Включение маркеров реактивности астроцитов, таких как GFAP, в панель диагностических тестов позволит улучшить отбор пациентов, которые, скорее всего, будут прогрессировать до более поздних стадий болезни Альцгеймера, и, следовательно, поможет более точно отбирать кандидатов на терапевтическое вмешательство, которые с большей вероятностью получат пользу.
Ссылка: «Astrocyte reactivity influences amyloid-β effects on tau pathology in preclinical Alzheimer’s disease» by Bruna Bellaver, Guilherme Povala, Pamela C. L. Ferreira, João Pedro Ferrari-Souza, Douglas T. Leffa, Firoza Z. Lussier, Andréa L. Benedet, Nicholas J. Ashton, Gallen Triana-Baltzer, Hartmuth C. Kolb, Cécile Tissot, Joseph Therriault, Stijn Servaes, Jenna Stevenson, Nesrine Rahmouni, Oscar L. Lopez, Dana L. Tudorascu, Victor L. Villemagne, Milos D. Ikonomovic, Serge Gauthier, Eduardo R. Zimmer, Henrik Zetterberg, Kaj Blennow, Howard J. Aizenstein, William E. Klunk, Beth E. Snitz, Pauline Maki, Rebecca C. Thurston, Ann D. Cohen, Mary Ganguli, Thomas K. Karikari, Pedro Rosa-Neto and Tharick A. Pascoal, 29 May 2023, Nature Medicine . DOI: 10.1038/s41591-023-02380-x
Исследование финансировалось Национальным институтом по проблемам старения и Ассоциацией Альцгеймера.
