Антивозрастные препараты направлены на уничтожение клеток-«зомби», но может ли это быть опасно?

Стареющие клетки отличаются тем, что в конечном итоге они перестают размножаться, но не отмирают, как ожидалось.

Сенисцентные клетки способствуют заживлению поврежденных тканей

Согласно результатам недавнего исследования, проведенного в Калифорнийском университете в Сан-Франциско, не все стареющие клетки являются вредными «зомби«, которых необходимо уничтожить, чтобы избежать возрастных заболеваний. Напротив, некоторые из них встраиваются в молодые здоровые ткани и способствуют нормальному восстановлению после повреждений.

Теперь ученые увидели, как эти клетки действуют в легочной ткани, а также в других органах, выполняющих роль барьеров в организме, таких как тонкий кишечник, толстая кишка и кожа. Когда они использовали препараты, известные как сенолитики, для уничтожения этих клеток, повреждение легочной ткани заживало медленнее.

Стареющие клетки могут занимать привилегированные ниши в качестве «часовых», которые следят за повреждением ткани и реагируют на него, стимулируя близлежащие стволовые клетки к росту и восстановлению», — говорит Тиен Пенг, доктор медицинских наук, доцент кафедры пульмонологии, реаниматологии, аллергологии и медицины сна и старший автор исследования, недавно опубликованного в журнале Science.

Стареющие клетки могут как повреждать, так и исцелять

По мнению Пэнга, вполне понятно, что первоначально ученые рассматривали стареющие клетки как исключительно вредные. Сенесцентные клетки, обладающие свойствами старых, изношенных клеток и неспособностью создавать новые клетки, накапливаются по мере старения человека. Вместо того чтобы умереть, они продолжают жить, извергая смесь воспалительных веществ, которые формируют сенесцентно-ассоциированный секреторный фенотип (SASP). Эти переменные связаны с болезнью Альцгеймера, артритом и другими возрастными заболеваниями, такими как рак. Они получили броское название «клетки-зомби«.

Используя сенолитики, направленные на уничтожение «клеток-зомби«, исследователи обнаружили, что удаление у животных сенильных клеток предотвращает или уменьшает возрастные заболевания и увеличивает продолжительность жизни животных. После этого в исследовательских лабораториях и фармацевтических компаниях начался всплеск активности, направленной на открытие и совершенствование более мощных версий этих препаратов.

Однако уничтожение стареющих клеток таит в себе определенные опасности, считает Пенг. С одной стороны, нынешнее исследование показало, что сенильные клетки также обладают способностью способствовать нормальному заживлению за счет активации восстановления стволовых клеток. «Наше исследование позволяет предположить, что сенолитики могут негативно влиять на нормальное восстановление, но они также обладают потенциалом для борьбы с заболеваниями, при которых сенильные клетки вызывают патологическое поведение стволовых клеток», — сказал Пенг.

Освещение стареющих клеток

Одна из основных проблем изучения стареющих клеток заключается в том, что биомаркеры старения (например, ген p16) часто бывают довольно редкими, что затрудняет их обнаружение. В ранних экспериментах ученые выделяли клетки, называемые фибробластами, в культуральную посуду, позволяя им расти и производить достаточное для экспериментов количество клеток, а затем подвергали клетки стрессу с помощью химических веществ, вызывающих их старение. Однако в живых организмах клетки взаимодействуют с окружающими их тканями, оказывая сильное влияние на генную активность клеток. Это означает, что характеристики клеток, растущих изолированно в стеклянной посуде, могут сильно отличаться от характеристик клеток в их естественной среде.

Чтобы создать более мощный инструмент для своих исследований, постдокторант Набора Рейес де Барбоза (Nabora Reyes de Barboza) и ее коллеги усовершенствовали распространенную методику слияния соответствующего гена, в данном случае гена p16, который чрезмерно активен в стареющих клетках, с зеленым флуоресцентным белком (GFP) в качестве маркера, позволяющего определить местоположение клеток под ультрафиолетовым светом. Увеличив количество и стабильность зеленого флуоресцентного белка в стареющих клетках, Рейес значительно усилил флуоресцентный сигнал, что позволило исследователям увидеть стареющие клетки в их естественной среде обитания — живых тканях.

«Зомби» стимулируют стволовые клетки вскоре после рождения

Используя этот высокочувствительный инструмент, исследователи обнаружили, что стареющие клетки существуют в молодых и здоровых тканях в большей степени, чем считалось ранее, и начинают появляться вскоре после рождения. Ученые также определили специфические факторы роста, которые выделяют стареющие клетки для стимулирования стволовых клеток к росту и восстановлению тканей. Актуальным для старения и повреждения тканей является открытие того, что клетки иммунной системы, такие как макрофаги и моноциты, могут активировать стареющие клетки, что позволяет предположить, что воспаление, наблюдаемое в старых или поврежденных тканях, является критическим модификатором активности стареющих клеток и их регенерации.

Исследуя легочную ткань, команда Пенга обнаружила светящиеся зеленым светом стареющие клетки, расположенные рядом со стволовыми клетками на подложечной мембране, которая служит барьером, препятствующим проникновению в организм чужеродных клеток и вредных химических веществ, а также позволяет кислороду диффундировать из воздуха в легких в нижележащие ткани. На этой динамической границе могут возникать повреждения. Команда наблюдала стареющие клетки в аналогичных местах в других барьерных органах, таких как тонкий кишечник, толстая кишка и кожа, и их эксперименты подтвердили, что если стареющие клетки были убиты сенолитиками, то стволовые клетки легких не смогли должным образом восстановить барьерную поверхность.

Лиэнн Джонс, доктор философии, директор Исследовательского института старения UCSF Bakar и профессор экспериментальной патологии Стюарт Линдсей (Stuart Lindsay Endowed Professor in Experimental Pathology), отметила, что исследование Пенга действительно имеет большое значение для области изучения старения, цель которой — помочь людям жить дольше и здоровее.

«Полученные результаты свидетельствуют о том, что исследования в области сенолитики должны быть направлены на распознавание и точное воздействие на вредные сенильные клетки, возможно, на самых ранних признаках заболевания, оставляя при этом полезные клетки нетронутыми», — сказала она. «Эти результаты подчеркивают необходимость разработки более эффективных лекарств и малых молекул, которые будут направлены на конкретные подмножества сенильных клеток, участвующих в развитии заболеваний, а не в регенерации».

Справка: «Sentinel p16 INK4a+ cells in the basement membrane form a reparative niche in the lung» by Nabora S. Reyes, Maria Krasilnikov, Nancy C. Allen, Jin Young Lee, Ben Hyams, Minqi Zhou, Supriya Ravishankar, Monica Cassandras, Chaoqun Wang, Imran Khan, Peri Matatia, Yoshikazu Johmura, Ari Molofsky, Michael Matthay, Makoto Nakanishi, Dean Sheppard, Judith Campisi and Tien Peng, 13 October 2022, Science . DOI: 10.1126/science.abf3326

Исследование финансировалось Национальным институтом здоровья.