Мощный токсин растительного происхождения, обладающий уникальным способом уничтожения вредоносных бактерий, стал одним из самых перспективных новых антибиотиков за последние десятилетия.
Альбицидин, новый антибиотик, вырабатывается патогеном растений Xanthomonas albilineans, вызывающим губительную болезнь ожога листьев сахарного тростника. Считается, что токсин способствует распространению патогена, поражая растение. Альбицидин показал высокую эффективность в борьбе с вредными бактериями, в том числе с устойчивыми к лекарственным препаратам супербактериями, такими как E. coli и S. aureus.
Несмотря на антибиотический потенциал и низкую токсичность альбицидина в доклинических экспериментах, его фармацевтическая разработка была затруднена из-за того, что ученые не знали, как именно он взаимодействует со своей мишенью — бактериальным ферментом ДНК-гиразой (гиразой). Этот фермент связывается с ДНК и, совершая ряд изящных движений, скручивает ее в спираль — процесс, известный как сверхсвертывание, который жизненно необходим для нормального функционирования клеток.
Теперь исследовательская группа доктора Дмитрия Гилярова из Центра Джона Иннеса совместно с лабораториями профессора Родериха Зюссмута из Технического университета Берлина (Германия) и профессора Джонатана Хеддла из Ягеллонского университета (Польша), используя достижения криоэлектронной микроскопии, впервые получила снимок альбицидина, связанного с гиразой.
Было показано, что альбицидин образует L-образную форму, позволяющую ему уникальным образом взаимодействовать как с гиразой, так и с ДНК. В таком состоянии гираза уже не может двигаться, чтобы сблизить концы ДНК. Действие альбицидина подобно гаечному ключу, брошенному между двумя шестеренками.
Способ взаимодействия альбицидина с гиразой настолько отличается от существующих антибиотиков, что эта молекула и ее производные, вероятно, будут эффективны против многих современных антибиотикорезистентных бактерий.
«Похоже, что по характеру взаимодействия альбицидин воздействует на действительно важную часть фермента, и бактериям трудно выработать к нему устойчивость», — говорит д-р Гиларов. «Теперь, когда у нас есть структурное понимание, мы можем искать пути дальнейшего использования этого кармана связывания и вносить дополнительные модификации в альбицидин для повышения его эффективности и улучшения фармакологических свойств».
Работа в этом направлении уже началась: на основе полученных наблюдений были химически синтезированы варианты антибиотика с улучшенными свойствами. В ходе испытаний эти варианты оказались эффективными в отношении некоторых наиболее опасных внутрибольничных бактериальных инфекций, включая Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa и Salmonella typhimurium.
Д-р Гиляров сказал: «Мы считаем, что это один из самых интересных новых кандидатов в антибиотики за последние годы. Он обладает чрезвычайно высокой эффективностью в малых концентрациях и мощным действием против патогенных бактерий — даже тех, которые устойчивы к широко используемым антибиотикам, таким как фторхинолоны».
«Эта молекула существует уже несколько десятилетий, — продолжил д-р Гиляров, — а теперь достижения криоэлектронной микроскопии позволяют определять структуры даже самых сложных комплексов белок-ДНК. Быть первым человеком, который видит, как молекула связывается с мишенью и как она работает, — это огромная привилегия и лучшая награда для ученого. Но эта работа — большой командный труд, и мы не справились бы с ней без наших европейских коллег».
Следующим шагом в этом исследовании является привлечение научных и промышленных партнеров и поиск финансирования для проведения клинических испытаний на людях. Это может привести к разработке крайне необходимого нового класса антибиотиков перед лицом глобальной угрозы устойчивости к противомикробным препаратам (AMR).
Альбицидин — как он работает?
Альбицидин воздействует на фермент, присутствующий как в растениях, так и в бактериях, который называется ДНК-гираза (или просто «гираза»). Этот фермент связывается с ДНК и, совершая ряд изящных движений, скручивает ее (процесс, известный как сверхсвертывание) — процесс, жизненно необходимый для нормального функционирования клеток. Однако у гиразы есть «ахиллесова пята»: чтобы выполнить свою работу, она должна на мгновение разрезать двойную спираль ДНК. Это опасно, поскольку разрушенная ДНК смертельно опасна для клетки. В норме гираза в процессе работы быстро соединяет два фрагмента ДНК, но альбицидин не дает этому произойти, что приводит к разрушению ДНК и гибели бактерий.
Антимикробная резистентность (AMR)
Патогены с множественной лекарственной устойчивостью, такие как Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa и Salmonella typhimurium, представляют собой опасное бремя для здравоохранения, усугубляющееся пандемией COVID-19.
Инфекции, вызванные резистентными патогенами, являются одной из основных причин смерти в больничных отделениях интенсивной терапии, причем некоторые штаммы становятся панрезистентными. В 2019 году грамотрицательные лекарственно-устойчивые патогены стали причиной 50 000 смертей.
Несмотря на острую потребность в новых препаратах для борьбы с этой угрозой, программы по открытию лекарственных средств уже несколько десятилетий не дают новых классов антибиотиков.
Ссылки: «Молекулярный механизм отравления топоизомеразы пептидным антибиотиком альбицидином» Элизабет Михалчик, Кей Хоммерник, Ирадж Бероз, Марсель Кулике, Зузанна Пакош-Стемпень, Лукаш Мазурек, Мария Зайдель, Мария Кунерт, Карин Сантос, Хольгер фон Мёллер, Бернхард Лолл, Джон Б. Вестон, Энди Майнц, Джонатан Г. Хеддл, Родерих Д. Зюссмут и Дмитрий Гиляров, 23 января 2023 г., Nature Catalysis . DOI: 10.1038/s41929-022-00904-1
