Несмотря на дискомфорт, боль является важной системой сигнализации, которая предупреждает нас о повреждении тканей и побуждает отказаться от вредных ситуаций. Хотя ожидается, что по мере заживления травм боль утихнет, многие пациенты испытывают ее еще долгое время после выздоровления. Теперь новое исследование указывает на возможные новые методы лечения хронической боли с удивительной связью с раком легких. Работа, опубликованная в журнале Science Translational Medicine, была проведена международной группой исследователей из IMBA — Института молекулярной биотехнологии Австрийской академии наук, Гарвардской медицинской школы и Бостонской детской больницы. Результаты исследования, проведенного на лабораторных моделях мышей, открывают многочисленные терапевтические возможности, которые могут позволить миру улучшить лечение хронической боли и остановить эпидемию опиоидов.
Острая боль является важным сигналом опасности. С другой стороны, хроническая боль основана на постоянном повреждении и может возникать даже при отсутствии раздражителя, травмы или заболевания. Несмотря на то, что хроническая боль затрагивает сотни миллионов людей, она относится к наименее управляемым областям здравоохранения. Для улучшения методов лечения хронической боли, особенно в свете бушующего опиоидного кризиса, крайне важно разработать новые лекарственные препараты, основанные на фундаментальном понимании механизмов, лежащих в ее основе.
«Ранее мы показали, что сенсорные нейроны вырабатывают специфический метаболит BH4, который затем вызывает хроническую боль, например нейропатическую или воспалительную, — рассказывает руководитель проекта и соавтор исследования Шейн Кронин (Shane Cronin). Он является штатным научным сотрудником лаборатории Пеннингера в ИМБА и бывшим постдоком в лаборатории Вульфа в Гарвардской медицинской школе и Центре нейробиологии имени Ф.М. Кирби при Бостонской детской больнице. «Концентрация BH4 очень хорошо коррелировала с интенсивностью боли. Поэтому мы, естественно, решили, что это отличный путь для воздействия».
Сенсорные нейроны мыши показаны зеленым цветом. BH4, молекула, вызывающая хроническую боль, показана пурпурным цветом. Таким образом, нейроны, «испытывающие боль», показаны пурпурным/белым цветом. Credit: ©Cronin/IMBA
Для выявления препаратов, снижающих уровень BH4 в болевых нейронах, ученые провели «фенотипический скрининг» 1000 лекарственных средств, одобренных FDA. Такой подход позволил исследователям начать поиск с препаратов, используемых в настоящее время по различным показаниям, и выявить неописанные, нецелевые анальгетические свойства. Среди первых результатов поиска, основанного на гипотезах, можно отметить, что группа исследователей смогла связать ранее наблюдавшиеся анальгетические эффекты ряда препаратов, включая клонидин и капсаицин, с BH4-путем. (Клонидин — это рецептурный препарат, обычно используемый для снижения артериального давления, а капсаицин — активный компонент перца чили).
Однако наш фенотипический скрининг также позволил нам «перепрофилировать» неожиданный препарат, — говорит Кронин. Это препарат флуфеназин, который является антипсихотиком, применяемым для лечения шизофрении. «Мы обнаружили, что флуфеназин блокирует путь BH4 в поврежденных нервах. Мы также продемонстрировали его действие при хронической боли после травмы нерва in vivo». Ученые также обнаружили, что эффективная анальгетическая доза флуфеназина в их экспериментах на мышиной модели сопоставима с нижней границей доз, безопасно применяемых для лечения шизофрении у людей.
Кроме того, в ходе исследования была обнаружена новая и неожиданная молекулярная связь между BH4-путем и EGFR/KRAS-сигнализацией, участвующей в развитии многих видов рака. Блокирование EGFR/KRAS-сигнализации снижает болевую чувствительность за счет уменьшения уровня BH4. Гены EGFR и KRAS являются двумя наиболее часто мутирующими генами при раке легкого, что побудило исследователей обратиться к изучению BH4 при раке легкого. Удивительно, но удаление важного фермента GCH1, участвующего в пути BH4, привело к тому, что в мышиных моделях рака легких, вызванного KRAS, образовалось меньше опухолей и они прожили гораздо дольше. Таким образом, группа исследователей обнаружила общий сигнальный путь для хронической боли и рака легкого через EGFR/KRAS и BH4, что открывает новые возможности для лечения обоих заболеваний.
«В настоящее время хроническая боль подвергается зачастую неэффективному паллиативному лечению. Более того, эффективные обезболивающие средства, такие как опиоиды, при неправильном применении могут привести к тяжелой зависимости. Поэтому крайне важно найти и разработать новые и перепрофилированные препараты для лечения хронической боли», — говорит соавтор статьи Клиффорд Вульф, профессор неврологии и нейробиологии Гарвардской медицинской школы и директор Центра нейробиологии имени Ф.М. Кирби при Бостонской детской больнице.
Одним из интригующих аспектов исследования является механистическая связь между болью и раком легких. «Те же триггеры, которые стимулируют рост опухоли, по-видимому, участвуют и в возникновении хронической боли, с которой часто сталкиваются онкологические больные. Мы также знаем, что сенсорные нервы могут вызывать рак, что может объяснить порочную цепь рака и боли», — добавляет соавтор исследования Йозеф Пеннингер. Он является руководителем группы и директором-основателем IMBA, а в настоящее время также директором Института наук о жизни Университета Британской Колумбии (UBC), Ванкувер, Канада. «Поэтому понимание этих перекрестных связей не только имеет решающее значение для лечения рака, но и может помочь улучшить качество жизни онкологических больных в сторону уменьшения боли».
Ссылка: «Phenotypic drug screen uncovers the metabolic GCH1/BH4 pathway as key regulator of EGFR/KRAS-mediated neuropathic pain and lung cancer» by Shane J. F. Cronin, Shuan Rao, Miguel A. Tejada, Bruna Lenfers Turnes, Simon Licht-Mayer, Takao Omura, Christian Brenneis, Emily Jacobs, Lee Barrett, Alban Latremoliere, Nick Andrews, Keith M. Channon, Alexandra Latini, Anthony C. Arvanites, Lance S. Davidow, Michael Costigan, Lee L. Rubin, Josef M. Penninger and Clifford J. Woolf, 31 августа 2022 г., Science Translational Medicine . DOI: 10.1126/scitranslmed.abj1531
Финансирование: Гарвардская медицинская школа, Федеральное министерство образования, науки и исследований Австрии, Австрийская академия наук, город Вена, Австрийский научный фонд, фонд Т. фон Застроу, программа Canada 150 Research Chairs, Канадские институты исследований в области здравоохранения, Гарвардский институт стволовых клеток, NIH/ Национальные институты здравоохранения.
